对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）而言，以基因检测结果作为治疗指导依据已成为临床重要的治疗思路之一。特别是约有5-7%左右的NSCLC患者存在ALK融合（ALK fusion）突变，一旦检出ALK融合突变，则能够使用ALK-TKI进行治疗，其预后和生存期会被大幅度延长。 但如何选择更适合自己的ALK抑制剂？而通常情况下，ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者又有哪些在治疗过程中需要注意的事项？ 为此中国初级卫生保健基金会发起的「安肺小屋」平台特别推出了——《ALK大讲堂》系列科普文章，旨在向更多的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者科普正确的治疗知识，提高患者及家属的疾病认知水平。
漫长的药物研发历程犹如大浪淘沙，有时最终一无所获，有时会寻到金银，而接下来我们要谈到的这个靶点，则是发现了钻石，基于这个靶点的一系列药物大幅延长了无数肿瘤患者的生存，使得此前一种恶性程度较高的肿瘤实现了慢性化管理，最终造福了无数个患者及其家庭。
一代ALK抑制剂踏上征程
这个钻石靶点就是肺癌的ALK突变。追溯到1994年，日本东京大学M Shiota等人发表论文报道，他们在间变性大细胞淋巴瘤AMS3细胞株中发现ALK融合基因。2007年，日本自治医科大学Manabu Soda等人在顶级学术期刊《自然》发文，他们首次在日本的肺癌患者中发现ALK基因与EML4基因的融合，为晚期肺癌的治疗提供了新的选择和方向。而第一代ALK抑制剂药物的研发早在2007年之前就已经踏上了征程。
2000年前后，在Sugen生物技术公司供职的华裔科学家崔景荣博士，率领团队通过筛选的方式获得c-MET激酶抑制剂SU11274，这便是第一代ALK抑制剂克唑替尼的起点，研发历时11年，2011年美国FDA批准克唑替尼上市用于ALK阳性的非小细胞肺癌，同年崔景荣及克唑替尼化学团队被授予第38届美国国家年度发明家奖。
然而克唑替尼的中位无进展生存期仅为10.9个月，且脑转移患者疗效有限，在临床上依然存在着巨大的未被满足的治疗需求，是否还能大幅度的提升疗效，科学家们在不断的创造着奇迹。此后的十年中，ALK抑制剂迎来的蓬勃发展，以布格替尼、阿来替尼为代表的二代ALK抑制剂纷纷上市。其中布格替尼以更加精准的药物设计取得了出色的临床疗效，进一步开启ALK阳性晚期非小细胞肺癌治疗的新时代。
在布格替尼的药物研发过程中，科学家通过反复探索，第一次将磷加入到了抗肿瘤药物的分子结构中，诞生了创新的二甲基氧化磷（DMPO）精微结构。布格替尼的药物结构能够保证对ALK靶点的高选择性，并提高药物活性达7倍；同时具有高溶解和高渗透的特点，平衡的水溶性和脂溶性为透过血脑屏障并保持脑部药物浓度创造了有利条件；且对于EML4-ALK的常见变体均有突出的抑制作用[1-3]。
布格替尼精巧的药物设计最终在临床治疗效果上得到了验证。在全球III期临床试验ALTA-1L研究中，布格替尼组的中位无进展生存期突破了30个月大关，相对一代药物克唑替尼降低疾病进展或死亡风险57%[4]另外布格替尼还具有非常好的深度缓解效果，在ALTA-1L研究中，布格替尼组的完全缓解率高达24%，深度缓解的患者比例高达56%，深度缓解组的中位无进展生存期高达44.1个月，3年总生存率高达85%，使ALK阳性肺癌患者获得了更加持久的治疗获益[5]。更长生存，强效缩瘤，为患者带去持久的获益，降低疾病进展风险。
对于预后更差的脑转移患者，布格替尼直击当前临床的这一核心痛点，并收获了十分可喜的成果。基线脑转移的患者，布格替尼组的中位无进展生存期达到24个月，克唑替尼组仅为5.6个月，布格替尼可降低75%的疾病进展或死亡风险；布格替尼帮助超70%的初治脑转移患者实现4年以上的长期生存[6]。布格替尼打破了脑转移治疗的瓶颈，强效护脑，对基线脑转移患者意味着使用布格替尼可获得良好的生存获益，带来完全不一样的预后。
三代ALK抑制剂应运而生
在ALK抑制剂的研发路途上，科学家并未停下脚步，面对使用一代、二代药物产生ALK耐药突变的问题，第三代ALK抑制剂应运而生。三代抑制剂化学结构上独特的大环酰胺结构，增强了穿透力与对ALK靶点的结合力，可有效对抗各类ALK继发的耐药基因突变，也具有较强的血脑屏障透过能力。意味着二代ALK抑制剂耐药后，仍有续贯方案可选择，带来持续生存获益。
在肺癌ALK突变这个钻石靶点上，人类的科学探索依然继续，相信在不久的将来，ALK阳性的肺癌患者将会在ALK抑制剂药物的治疗中取得更长久的治疗获益。
— 参考文献 —
[1] Bedi S, et al. Saudi Pharm J. 2018.
[2] Ando K, et al. Cancers (Basel) , 2020.
[3] Banks WA, et al. BMC Neurol. 2009.
[4] Camidge DR, et al. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12):2091-2108.
[5] Ettinger D, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2022.
[6] Camidge DR, et al. J Clin Oncol. 2021.
